上个季度刚刚结束的AACR大会发布了很多与癌症相关的价值报道，其中最新一版的GENIE9.1公开报告的发布，为全球精准医学发展再次提供了强有力的资源支撑。美国癌症研究协会（AACR） GENIE项目，包含来自美国、加拿大、英国、法国、荷兰和西班牙19个癌症中心治疗的10余万患者，大约11万肿瘤的数据，其中包含约5%左右的亚裔人群，报告的发布再次从真实世界数据中带来了很多对于罕见肿瘤驱动改变的信息提示，为临床决策提供有效的信息帮助，尤其对于罕见靶点，“泛瘤种”临床试验和新药研发的指导具有重要的启示意义 [1]！DBn帝国网站管理系统
罕见靶点不罕见DBn帝国网站管理系统
GENIE项目给出了目前数据库内最频繁匹配的前10种癌症类型中每种突变基因的匹配比例。
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图1. 基于GENIE项目疾病库内基因前10位发病肿瘤占比情况DBn帝国网站管理系统
我们也观察到了基于此版数据库内，MET异常相关肿瘤发生的占比情况，大部分集中在肺癌、乳腺癌、结直肠癌，中枢神经肿瘤、妇科肿瘤等常见肿瘤当中（图1）。这些疾病不仅是全世界常见恶性肿瘤，也分别是我国人群高发以及增速最快的常见恶性肿瘤（图2）。另外，由于新药的临床获批和多项靶向治疗药物的耐药影响，报告也对耐药基因进行了分析总结（图3）。
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图2. 常见恶性肿瘤发病情况 [2-3]DBn帝国网站管理系统
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图3. 数据库排名前30的肿瘤中敏感基因与耐药基因情况DBn帝国网站管理系统
上期文章我们特别讲过MET靶点的作用机制。MET（间质-上皮细胞转化因子）在人骨肉瘤中异常过表达，它编码酪氨酸激酶受体和它的配体是肝细胞生长因子(HGF)。在胚胎发生过程中，MET在胃形成、血管生成、成肌细胞迁移、骨重塑和神经发育等过程中都必不可少。HGF/ MET信号通路促进上皮细胞运动、组织形态发生中具有重要作用，其在间充质源性肿瘤（如胃癌、遗传性乳头状肾细胞癌）和转移性头颈部鳞状细胞癌、儿童肝细胞癌、卵巢癌、肺癌和胶质瘤的致病机制中所起的作用已得到充分证实[4]。另外，MET在中性粒细胞中的缺失增强了肿瘤的生长和转移扩散。现阶段，MET外显子14跳跃突变的肺腺癌对MET抑制具有显著的临床反应，使得NSCLC成为MET异常探索中相对成熟的治疗领域，但这种突变仅占非小细胞肺癌的1%-3%，虽然发生率在单肿瘤中相对较低，但放大到整个实体肿瘤来看，人群数量非常庞大，这使得MET纵身成为一个非常具有挖掘价值的靶点。
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MET在多瘤种中的异常表达DBn帝国网站管理系统
最早针对MET靶点展开探索的并非肺癌，胃癌中MET的扩增和肾细胞癌中MET激活点突变才是首次在人类中确定的MET遗传病变，下面内容我们主要就MET在胃癌、肾癌、肝细胞癌当中的异常表现展开探索。
胃癌是2020年世界发病率位列第四的肿瘤，2020年在全球范围内造成约80万人死亡，在中国，胃癌的发病率排名位列第三位。转移性胃癌患者的预后非常差，细胞毒性化疗的中位总生存期（OS）不到12个月。胃癌是一种具有显著分子和组织学异质性的疾病，几十年来，人类肿瘤中唯一已知的MET基因重排是TPR-MET，其主要发生于胃癌中。由于HGF/c-Met信号通路与胃癌形成和发展密切相关，加上已有药物疗效还不够高，以及出现的耐药性问题，MET可以说是接下来用作研究胃癌治疗最有实力的靶点。另外，针对MET扩增，部分MET-TKI临床研究已经显示出对高度扩增亚组患者的临床疗效[3 5]。
肾细胞癌（RCC）是一种异质性疾病，包括多种具有不同遗传和生化特征的组织学亚型；MET致癌基因突变可能是部分PRCC（乳头状肾细胞癌）患者的发病机制，占肾恶性肿瘤的10%-15%。在染色体7q31上发现的MET基因的种系突变首先在遗传性PRCC患者中被描述。除MET突变外，7号染色体（包含MET受体基因MET及其配体HGF的位点）的拷贝数增加也常见于45%-75%的散发性状细胞癌病例中，MET的拷贝数改变发生在81%的Ⅰ型（图4）和46%的Ⅱ型状肾癌中。针对PRCC尤其晚期患者目前可用的疗法疗效有限，多项MET-TKI在这一治疗领域中的临床研究或许是较好选择，这也提示抑制MET突变信号通路可能是一种潜在的靶向治疗方法[6]。
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图4. 常见遗传肾癌的临床表现（部分）DBn帝国网站管理系统
另外，MET是肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激酶受体。肝细胞癌（HCC）是成人最常见的原发性肝癌，约50%的HCC患者可能发生MET改变，28%的晚期HCC患者显示出MET过表达。虽然在2016年，肝细胞癌在中国发病和死亡趋势略有下降，但预后仍然较差，每年有30余万患者死亡，死亡率仅次于肺癌！值得欣喜的是，MET抑制剂相关体外研究，表现出了优异效果，除了可以减少MET阳性肝癌细胞系衍生的移植瘤模型的生长，相关临床试验也表现出了一定的耐受性，这些患者可能从选择性MET抑制中获得治疗效果，MET-TKI在HCC当中的潜力价值十分值得期待[7-8]。
尽管MET TKI目前的获批仍旧以NSCLC治疗领域为主，但MET无疑是目前“泛瘤种”治疗聚焦的热门靶点之一，今天这期文章我们主要就MET异常在实体肿瘤中的表现展开探索，下期我们将围绕CNS肿瘤和其他MET异常相关的实体肿瘤展开探索。
晚期肿瘤治疗方案各有千秋且层出不穷，更加精确的靶点药物开发和应用可以在提高疗效的同时最大化降低不良反应的发生，如此才能真正达到“聚焦小靶点，成就大获益”的目标！解ME计划，将继续聚焦在MET相关实体肿瘤治疗领域上，深度挖掘，不断探索，下期再见！
[1] Trevor J Pugh, et al. AACR Project GENIE: 100,000 Cases and Beyond. Cancer Discov.2022 Sep 2;12(9):2044-2057
[2] Sung, H., et al., Global Cancer Statistics2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021. 71(3): p. 209-249.
[3] Zheng RS, et al. J Natl Cancer Cent. 2022 (in press).
[4] Paolo M Comoglio, et al. Nat Rev Cancer. 2018 Jun;18(6):341-358.
[5] Jeeyun Lee, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov. 2019 Oct;9(10):1388-1405
[7] Baek-Yeol Ryoo, et al. Br J Cancer. 2021 Jul;125(2):200-208
[8] Dong Y, Xu J, Sun B, Wang J, Wang Z. MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review. Mol Diagn Ther. 2022 Mar;26(2):203-227. doi: 10.1007/s40291-021-00568-w. Epub